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Síndrome de Werner: Síntomas, Causas, Tratamientos

Vivir la vida | 23 de julio de 2016

El síndrome de Werner es una patología de origen genético que produce un envejecimiento precoz o acelerado a una edad temprana (Oshima, Sidorova, Monnat, 2016).

Aunque a nivel clínico, presenta un curso variable y se caracteriza por el desarrollo de cataratas juveniles, baja estatura, obesidad, atrofia cutánea, entre otros signos de envejecimiento (Labbé et al., 2012).

síndrome de werner

A nivel etiológico, el síndrome de Werner se produce como consecuencia de una mutación específica en el gen WRN, localizado en el cromosoma 8, aunque también podrían participar otro tipo de factores (Hyun, Choi, Stevnsner y Ahn, 2016).

En cuanto al diagnóstico, este se basa fundamentalmente en los aspectos clínicos cardinales, a partir de los criterios diagnósticos propuestos por el International Registry of Werner Syndrome. Además, se considera poco frecuente durante la infancia o la adolescencia, llegando a retrasarse hasta la adultez temprana (Sanjuanelo y Otero, 2012).

En la actualidad, no existe tratamiento para el síndrome de Werner. La esperanza de vida de las personas afectas no suele superar los 50 años de edad, debido al progreso del envejecimiento orgánico.

Sin embargo, existen diversos abordajes terapéuticos para la mejora de algunos síntomas, la cirugía de cataratas, los injertos de piel, by-pass cardiaco, etc. (Gragera, Rojas y Salas Campo, 2006).

En general, las principales causas de fallecimiento en el síndrome de Werner están relacionadas con el desarrollo de tumores, patologías arteroscleróticas o los infartos cerebrales (Yamamoto et al.,2015).

¿Qué es el síndrome de Werner?

El síndrome de Werner es un trastorno que se caracteriza por el desarrollo exponencial de características asociadas con el envejecimiento biológico prematuro (Genetics Home reference, 2016).

Además, este síndrome se clasifica dentro de un grupo de patologías denominadas como progeria, caracterizados por la aparición de signos y síntomas de vejez prematura o acelerada (Sanjuanelo y Otero, 2010).

Dentro de las progrerias, se han descrito dos subtipos fundamentales, la adulta y la infantil. En el caso de la forma clínica infantil, este trastorno recibe el nombre de Síndrome de Hutchisnson-Gilford, mientras que la forma adulta recibe el nombre de síndrome de Werner (SW) (Sanjuanelo y Otero, 2010).

El envejecimiento es un fenómeno o proceso fisiológico, sin embargo, las teorías acerca de sus mecanismos biológicos y características clínicas son multifactoriales. Sin embargo, de forma generalizada, todas estas hacen referencia a la existencia de factores intrínsecos, relativos a la genética o estrés oxidativo, o a la presencia de factores extrínsecos, relativos a los estilos de vida y a los elementos ambientales (Jaeger, 2011).

En condiciones normales, las modificaciones fisiológicas y anatómicas relacionadas con el envejecimiento empiezan a sucederse varios años antes de sus manifestaciones externas que, comienzan a ser evidentes en torno a los 40 años y progresan paulatinamente hasta el fallecimiento del individuo (Jaeger, 2011).

Sin embargo, bajo diversas condiciones patológicas, como el síndrome de Werner, el declive de las funciones orgánicas, de los tejidos y la apariencia corporal (Jaeger, 2011), puede aparecer de forma prematura asociado a alteraciones genéticas.

Así, síndrome de Werner (SW) fue descrito inicialmente por el especialista oftalmólogo de origen alemán, Carl Wilhem Otto Werner. Éste dedico el tema central de su tesis doctoral a la descripción de 4 casos con signos de envejecimiento prematuro (Gragera, Rojas y Salas Campo, 2006).

Específicamente, Werner reportó diversos casos pertenecientes a una misma familia, cuyos miembros, con edades comprendidas entre los 31 y 40 años, mostraban baja estatura, cataratas juveniles bilaterales y otros signos de senectud, como el cabello gris (Oshima, Sidorova, Monnat, 2016).

Sin embargo, no es hasta 1934, cuando se emplea el término síndrome de Werner como entidad clínica. Éste fue empleado por Oppenheimer y Kugel para hacer referencia a un nuevo caso, mientras que Tannhauserin, en el año 1945, proporciona una revisión clínica exhaustiva de esta patología (Oshima, Sidorova, Monnat, 2016).

Posteriormente, gracias al avance de los métodos de investigación, el factor genético implicado en su etiología fu identificado en 1996 (Yu et al., 1996; Oshima, Sidorova, Monnat, 2016).

Finalmente, como hemos señalado con anterioridad, el síndrome de Werner queda definido en la actualidad como un trastorno poco frecuente caracterizado por el desarrollo progresivo de un proceso de envejecimiento anormalmente acelerado (National Organization for Rare Disorders, 2015).

En la mayor parte de los casos, el síndrome de Werner es identificado en torno a la tercera o cuarta década de la vida, es decir entre los 30 y 40 años de edad. Sin embargo, algunos hallazgos clínicos, que describiremos a continuación, pueden estar presentes ya desde la adolescencia o el comienzo de la adultez.

¿Es una patología frecuente?

Buena parte de las instituciones y autores que han centrado sus estudios en la investigación del síndrome de Werner, señalan que se trata de una patología genética esporádica o poco frecuente (Orphanet, 2012).

En general, todas las condiciones médicas relacionadas con el envejecimiento precoz son poco frecuentes en población general y, como consecuencia, existen escasos estudios estadísticos que examinen su prevalencia e incidencia (Sanjuanelo y Muñoz Otero, 2010).

Sin embargo, hasta el año 2002, se han reportado más de 1.300 del síndrome de Werner en la literatura médica y científica (Sanjuanelo y Muñoz Otero, 2010).

Además, se ha estimado que el síndrome de Werner puede afectar a aproximadamente a una persona por cada 200.000 individuos residentes en los Estados Unidos (Genetics Home Reference, 2016).

A pesar de que esta patología, producto de una alteración genética específica, puede padecerla cualquier tipo de persona (Genetics Home Reference, 2016).

Al margen de esto, es más frecuente en Japón.  La mayoría de casos clínicos que sean descrito provenían de esta región geográfica (Genetics Home Reference, 2016).

Además, se estima que afecta a una persona de cada 20.000-40.000 habitantes (Genetics Home Reference, 2016).

Signos y síntomas

Todos los hallazgos clínicos asociados al síndrome de Werner están relacionados con el envejecimiento prematuro, sin embargo, pueden variar en función del momento de aparición y del curso clínico de esta patología (National Organization for Rare Disorders, 2015; Orphanet, 2016; Oshima, Sidorova y Monnat, 2016):

Pubertad y Adolescencia

En general, no se suelen identificar anomalías durante la etapa postnatal o la infancia. Es más frecuente identificar esta enfermedad durante la la pubertad o la adolescencia, debido a la presencia de un crecimiento o desarrollo lento. 

En buena parte de los individuos, es posible identificar un peso o estatura baja en relación a la esperada para su sexo y grupo de edad.

Por lo tanto, la confirmación del diagnóstico en esta fase es poco común, aunque el retraso inicial del desarrollo y crecimiento biológico, suele seguirse de otro tipo de alteraciones relacionadas con el deterioro exponencial del organismo.

Adultez Temprana

En torno a los 20-30 años de edad, es posible identificar signos más evidentes de envejecimiento precoz.  

Además de la ausencia de una etapa de crecimiento normalizado durante la adolescencia, se suman una serie de alteraciones relacionadas con la edad: anomalías oftalmológicas, cutáneas, etc.

Algunas de las más comunes incluyen:

- Cataratas juveniles bilaterales: las cataratas, constituye un tipo de patología oftalmológica en la que se produce una opacidad del cristalino del ojo, lo que dificulta la visión definida. Normalmente, este trastorno está asociado al envejecimiento y a las edades avanzadas, sin embargo, existen diversos casos de presentación temprana asociados a alteraciones genéticas.

- Canicie: el término canicie se emplea para hacer referencia a la ausencia o pérdida progresiva de la pigmentación del cabello. En las personas que padecen síndrome de Werner es frecuente observar un pelo gris o blanco de forma prematura.

- Alopecia: el termino alopecia se emplea para hacer referencia a la pérdida del cabello, común mente se conoce como calvicie. Aunque suele asociarse a una predisposición genética y al envejecimiento, en el síndrome de Werner también puede apreciarse de forma prematura.

- Perdida de tejido adiposo y atrofia muscular: al igual que en edades avanzadas, es muy frecuente observar una pérdida significativa de peso asociada a la pérdida de masa muscular y grasa. Además, junto con estos signos de degeneración también es posible identificar una pérdida ósea progresiva y un endurecimiento o calcificación de tejidos blandos, como por ejemplo las estructuras tendinosas producto de la acumulación anormal de calcio.

- Degeneración cutánea: la anomalía cutánea constituye uno de los hallazgos clínicos más comunes en el síndrome de Werner. Los signos más comunes están relacionados con la hiperpigmentación (desarrollo de manchas e incremento de la coloración), hipopigmentación (decoloración cutánea), ampollas y enrojecimiento producto del ensanchamiento de basos sanguíneos (telangiectasias), engrosamiento de áreas localizadas, especialmente en codos o rodillas (hiperqueratosis) o desarrollo de ulceras abiertas a nivel superficial.

Además de estos signos y síntomas, el síndrome de Werner ocasiona importantes complicaciones médicas, también relacionados con el envejecimiento prematuro y acelerado (National Organization for Rare Disorders, 2015; Sanjuanelo y Muñoz Otero, 2010):

- Hipogonadismo: tanto en hombres como en mujeres es posible observar una producción deficiente de hormonas sexuales, en buena parte de los afectados se asocia al desarrollo de infertilidad.

- Diabetes mellitus: la síntesis deficiente de insulina es otro de los síntomas médicos más comunes, por lo que la cantidad de glucosa sanguínea está mal regulada, necesitando una terapia médica.

- Osteoporosis: la disminución de la densidad ósea puede reducirse patológicamente, hasta alcanzar una fragilidad exagerada en diferentes huesos.

- Neoplasias: la sobreproducción o acumulación anormal de células puede dar lugar al desarrollo de tumores o neoplasias, tanto benignos como cancerígenos.

- Alteraciones neurológicas: en esta área, las alteraciones se relacionan fundamentalmente la disminución de los reflejos o el desarrollo de parestesias.

- Alteraciones cardiacas: las anomalías más frecuentes se relacionan con anormalidades en las cardíacas y otras alteraciones, que cursan fundamentalmente con insuficiencia cardiaca.

Causas

La causa del síndrome de Werner es genética, se encuentra asociada de forma específica a mutaciones en el gen WRN, localizado en el cromosoma 8, en la ubicación 8p-12 (Genectis Home Reference, 2015).

Aunque diferentes investigadores señalan que el 90% de los pacientes diagnosticados con síndrome de Werner presentan una mutación identificada, en el 10% de los afectados no es posible identificar cambios significativos a nivel genético (Sanjuanelo y Otero, 2010).

El gen WRN se encarga de generar instrucciones bioquímicas para la producción de proteínas que presentan un papel destacado en las tareas de mantenimiento y reparación del ADN (Genectis Home Reference, 2015).

En general, las células con este tipo de déficit proteínico, presentan una velocidad de división reducida o pierden esta capacidad, por lo que aparecen importantes problemas de desarrollo. (Genectis Home Reference, 2015).

Diagnóstico

El diagnóstico del síndrome de Werner es eminentemente clínico, a través del análisis de la historia medica familiar e individual y la exploración física, se trata de identificar los rasgos médicos centrales

En general, suelen emplearse los criterios diagnósticos de la International Registry of Werner Syndrome, en ellos, los signos cardinales hacen referencia a (Genectis Home Reference, 2015):

- Presencia de catatratas bilaterales.

- Altera cutáneas (piel atrófica y esclerótica, alteraciones en la coloración, ulceras, etc).

- Estatura baja o reducida.

- Envejecimiento prematuro.

- Cabello fino o canoso.

Además, también se incluyen otros signos y síntomas adicionales como la diabetes, el hipogonadismo, la osteoporosis, la calcificación de tejidos blandos, las neoplasias, o la arterioesclerosis prematura (Genectis Home Reference, 2015).

Además, de forma adicional se recomienda el estudio genético, para identificar posibles mutaciones específicas y patrones hereditarios asociados a esta patología.

¿Existe un tratamiento eficaz?

Como señalamos en la introducción, el síndrome de Werner es una enfermedad degenerativa para la que no existe una cura identificada. En la mayor parte de los casos, la esperanza de vida no alcanza edades superiores a los 50 años (Gragera, Rojas y Salas Campo, 2006), siendo las causas de fallecimiento más comunes los ictus, infartos o el desarrollo de tumores (Gragera, Rojas y Salas Campo, 2006).

Por lo tanto, el tratamiento empleado es fundamentalmente sintomatológico. Diferentes complicaciones médicas son tratables a nivel farmacológico o quirúrgico, como las cataratas, la diabetes o las alteraciones cardiacas.

Por otro lado, ante las patologías cutáneas es especialmente importante, realizar revisión y controles periódicos, con el objetivo de evitar infecciones que agraven el estado clínico del paciente y que, además, pongan en riesgo su supervivencia.

Además, ante la atrofia muscular es esencial la terapia física y el mantenimiento de la actividad rutinaria, con el objetivo de prolongar lo máximo posible en el tiempo la autonomía de la persona afectada.

Referencias

  1. Gragera, A., Fernandez Rojas, J., & Salas Campos, E. (2006). Progeria del adulto (síndrome de Werner). Seguimiento de 2 casos desde Atención Primaria. SEMERGEN, 410-414.
  2. Hyun, M., Choi, S., Stevnsner, T., & Ahn, B. (2016). The Caenorhabditis elegansWerner syndrome protein participates in DNA The Caenorhabditis

    elegansWerner syndrome protein participates in DNA double-strand breaks. Cellular Signalling, 214-233.

  3. Jaeger, C. (2011). Fisiología del envejecimiento. EMC.
  4. Labbé et al; . (2012). The Werner syndrome gene product (WRN): are pressor of hypoxia-inducible factor-1 activity. E X P ERIMENTALCELLRESEARCH,

    1620-1632.

  5. NIH. (2016). Werner syndrome. Obtenido de Genetics Home Reference: https://ghr.nlm.nih.gov/condition/werner-syndrome#genes
  6. NORD. (2015). Werner Syndrome. Obtenido de National Organization for Rare Disorders: http://rarediseases.org/rare-diseases/werner-syndrome/
  7. Orphanet. (2012). Síndrome de Werner. Obtenido de Orphanet: http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=ES&Expert=902
  8. Oshima, J., Sidorova, J., & Monnat, R. (2016). Werner syndrome: clinicar features, pathogenesis and potential therapeutic interventions. Ageing Research Reviews.
  9. Sanjuanelo, A., & Muñoz Otero, c. (2010). Síndrome de Werner atípico: síndrome progeroide atípico. An Pediatr (Barc), 94-97.
  10. Yamamoto et al. (2015). A case of Werner’s syndrome with cardiac syndrome X and heart failure with preserved ejection fraction. Journal of Cardiology Cases, 195-198.

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