Síndrome Rubinstein-Taybi: Síntomas, Causas, Tratamientos

Síndrome Rubinstein-Taybi: Síntomas, Causas, Tratamientos

El síndrome de Rubinstein-Taybi es una patología multisistémica de origen genético que se caracteriza por el desarrollo de una configuración facial atípica, alteraciones del crecimiento y discapacidad intelectual (Marín Sanjuán, Moreno Martín, de los Rios de la Peña, Urberuaga Erce y Domingo-Malvadi, 2008).

Los signos y síntomas de este trastorno suelen presentar un curso clínico amplio. Algunos de ellos incluyen: estatura baja, clinodactilia, dimorfismo facial, estrabismo, cefaleas, crisis convulsivas, etc. (Ahumada Mendoza, Ramírez Arias, Santana Montero y Elizalde Velásquez, 2003).

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Suele implicar otro tipo de complicaciones médicas, especialmente relacionadas con las alteraciones cardíacas congénitas (Contreras, Bontempo, Masciarelli, Gentiletti y Peirone, 2013).

El origen etiológico del síndrome de Rubinstein-Taybi se asocia a la presencia de mutaciones específicas ubicadas en el cromosoma 16 (Blazquez, Narváez, Fernández López y García Aparicio, 2016).

El diagnóstico de este síndrome es eminentemente clínico. Puede ser identificado durante la etapa neonatal o infantil, ya que las características físicas suelen ser evidentes (Ruiz Moreno, Moros Peña, Molina Chica, Rebage Moisés, López Pisón, Baldellou Vázquez y Marco Tello, 1998).

Las pruebas diagnósticas más empleadas incluyen los hallazgos radiológicos y de imagen (Ahumada Mendoza, Ramírez Arias, Santana Montero y Elizalde Velásquez, 2003). Además, es importante la realización de un estudio genético.

No existe una cura para el síndrome de Rubinstein-Taybi. Lo más habitual es emplear abordajes sintomatológicos, especialmente la cirugía correctiva de las malformaciones faciales y otras anomalías musculoesqueléticas (National Institutes of Health, 2015).

Definición y características del síndrome Rubinstein-Taybi

El síndrome de Rubinstein-Taybi es una patología poco común que afecta de forma congénita a múltiples estructuras y órganos del cuerpo (National Orgamozation for Rare Disorders, 2016).

Esta patología suele definirse por la presencia de retraso en el desarrollo físico y cognitivo, anomalías faciales, malformaciones musculoesqueléticas y discapacidad intelectual variable (National Orgamozation for Rare Disorders, 2016).

Algunas alteraciones adicionales pueden incluir el desarrollo anomalías oculares, cardíacas, renales, odontológicas, formaciones tumoral, obesidad, etc. (Genetics Home Reference, 2016).

El síndrome de Rubinstein-Taybi suele presentar un pronóstico médico deficiente. Los afectados no suelen superar la primera infancia (Genetics Home Reference, 2016).

Las primeras descripciones de esta patología corresponden a Michail y colaboradores. En 1957 hacían referencia a un síndrome denominado como pulgar-dedo gordo anchos (Contreras, Bontempo, Masciarelli, Gentiletti y Peirone, 2013).

Posteriormente, Rubinstein y Taybi en el año 1963 lo describieron de forma precisa (Ahumada Mendoza, Ramírez Arias, Santana Montero y Elizalde Velásquez, 2003).

Señalaban un curso clínico caracterizado por la afectación conjunta de diversos sistemas y órganos, como el digestivo, esquelético, urinario y nervioso (Ahumada Mendoza, Ramírez Arias, Santana Montero y Elizalde Velásquez, 2003).

En su reporte clínico inicial hacían referencia al retraso generalizado del crecimiento, desarrollo de infecciones respiratorias, problemas de alimentación y/o patologías cardíacas congénitas (Ahumada Mendoza, Ramírez Arias, Santana Montero y Elizalde Velásquez, 2003).

Este síndrome suele categorizarse dentro de las condiciones médicas definidas por las facies atípicas y las anormalidades en las extremidades, a pesar de poseer otras alteraciones dentro de su curso clínico (Contreras, Bontempo, Masciarelli, Gentiletti y Peirone, 2013).

Además, en el año 1992 se consiguió identificar el origen genético del síndrome de Rubistein-Raybi, relacionado con el cromosoma 16 (Ruiz Moreno, Moros Peña, Molina Chica, Rebage Moisés, López Pisón, Baldellou Vázquez y Marco Tello, 1998).

¿Es una patología frecuente?

El síndrome de Rubinstein-Taybi es una enfermedad esporádica con una prevalencia baja en la población general (Ahumada Mendoza, Ramírez Arias, Santana Montero y Elizalde Velásquez, 2003).

Suele categorizarse dentro de las enfermedades raras o poco frecuentes. Así, la Asociacion Española del Síndrome de Rubinstein-Raybi y la Federación Española de Enfermedades Raras señalan ubican su día internacional en el 3 de julio.

Los estudios epidemiológicos cifran su frecuencia en 1 caso por cada 300.000 individuos nacidos con vida (Ahumada Mendoza, Ramírez Arias, Santana Montero y Elizalde Velásquez, 2003).

Estos datos pueden variar hasta un caso por cada 720.000 personas. Holanda es la región con la prevalencia más elevada, situada en un caso por cada 250.000 nacidos con vida (Marín Sanjuán, Moreno Martín, de los Rios de la Peña, Urberuaga Erce y Domingo-Malvadi, 2008).

El síndrome de Rubistein-Raybi muestra una prevalencia equivalente en mujeres y hombres. Los datos epidemiológicos no difieren en relación a razas o grupos éticos particulares (National Organization for Rare Disorders, 2016).

Signos y Síntomas

Los signos y síntomas más comunes del síndrome de Rubistein-Taybi suelen clasificarse en función del área o sistema afectado. Los más comunes hacen referencia a la estructura cráneo-facial, la estructura músculo-esquelética, el crecimiento físico y el desarrollo cognitivo.

A continuación, describiremos algunas de las características clínicas más comunes:

Crecimiento físico

Una de las características centrales del síndrome de Rubinstein-Taybi es la presencia de un desarrollo prenatal normal o estándar (Ahumada Mendoza, Ramírez Arias, Santana Montero y Elizalde Velásquez, 2003) seguido de una fase de retraso significativo del desarrollo tras el nacimiento.

Durante la gestación, los valores de peso, talla y perímetro craneal suelen ajustarse a lo esperado. Sin embargo, en los primeros momentos de la vida y del desarrollo se identifica (National Organization for Rare Disorders, 2016):

  • Bajo peso
  • Baja estatura
  • Reducción significativa del crecimiento craneal (microcefalia)

Todos estos parámetros suelen situarse entre el percentil 25 y 50 en el momento del nacimiento, y tienden a persistir con el incremento de la edad. Es posible identificar el desarrollo de algunas formas de enanismo (Marín Sanjuán, Moreno Martín, de los Ríos de la Peña, Urberuaga Erce y Domingo-Malvadi, 2008).

En algunos casos, es posible identificar algunas dificultades relacionadas con la ganancia de peso y la alimentación antes del nacimiento (Marín Sanjuán, Moreno Martín, de los Rios de la Peña, Urberuaga Erce y Domingo-Malvadi, 2008).

El retraso en el crecimiento tiende a coincidir con el padecimiento de intolerancia y problemas alimenticios o estreñimiento entre otras condiciones médicas (Ruiz Moreno, Moros Peña, Molina Chica, Rebage Moisés, López Pisón, Baldellou Vázquez y Marco Tello, 1998).

También se asocia al desarrollo de malformaciones faciales, esqueléticas, retraso en el desarrollo cognitivo, etc.

A pesar de que las anomalías en el crecimiento físico varían entre los afectados, es común que desarrollen obesidad durante la etapa infantil.

Características cráneo-faciales

Como ocurre en otras enfermedades raras de origen genético, los afectados por el síndrome de Rubinstein-Taybi suelen caracterizarse por presentar una estructura craneal y facial atípica con algunos rasgos definitorios.

Algunos autores como Contreras, Mascierelli, Bontempo, Gentiletti y Peirone (2013) definen las alteraciones de esta área como facies típica, haciendo referencia a los rasgos comunes en los afectados por este síndrome.

Algunas de las características craneofaciales más frecuentes incluyen (Ahumada Mendoza, Ramírez Arias, Santana Montero y Elizalde Velásquez, 2003; Marín Sanjuán, Moreno Martín, de los Rios de la Peña, Urberuaga Erce y Domingo-Malvadi, 2008; National Organizaton for Rare Disorders, 2016):

Cara

  • Microcefalia: a nivel visual, la cabeza presenta un tamaño más reducido de lo habitual para el sexo y edad biológica de la persona afectada. Este hallazgo queda corroborado con la reducción significativa del perímetro craneal.
  • Puente nasal ancho: la estructura ósea central de la nariz suele ser tener una extensión fuera de lo habitual. A nivel visual la nariz se observa ancha y deprimida.
  • Cejas espesas y arqueadas: la ceja suele tener una cantidad elevada de pelo. Desarrollan una estructura típicamente arqueada, mostrando una expresión característica.
  • Frente prominente: las áreas frontales del cráneo suelen desarrollar una estructura abultada o prominente.
  • Orejas: la posición e implantación de los pabellones auditivos externos suele estar alterada. Es posible identificar posiciones anómalas por exceso o defecto de altura.

Ojos

  • Antimongoloides: la apertura o fisura que existe entre los párpados de los ojos (fisura palpebral) presenta una alteración caracterizada por una posición más baja de los cantos externos frente a los internos.
  • Ptosis: es posible identificar una caída parcial o total de los párpados superiores. Puede afectar a uno o ambos ojos y presentar un curso permanente o temporal.
  • Hipertelorismo: la distancia entre las cuencas y globos oculares suele ser más elevada de lo habitual. A nivel visual, observamos que los ojos están muy separados.
  • Pliegues epicapticos: aparición de un pliegue cutáneo de extensión superior a la habitual en el ángulo interno del ojo, sobre las glándulas lagrimales.
  • Pestañas largas: como consecuencia del desarrollo de hirsutismo (crecimiento excesivo de pelo) las pestañas suelen tener una longitud elevada.

Boca

  • Retrognatia: la mandíbula inferior suele presentar una posición retrasada con respecto a la superior. No desarrolla una proyección frontal y el mentón se define un aspecto poco desarrollado o prominente.
  • Micrognatia: la estructura global de la mandíbula está subdesarrollada en la mayoría de los casos. A nivel visual, se observa un tamaño reducido.
  • Macroglosia: la lengua tiende a presentar un volumen elevado. En algunas ocasiones puede identificarse una fisura central (lengua bífida).
  • Paladar hendido: el paladar o techo bucal suele presentar una elevación significativa o el desarrollo de orificios.
  • Oclusión dental: los dientes suelen presentar una organización deficiente. Es frecuente el desarrollo de otras alteraciones odontológicas (como perseverancia de los dientes infantiles, tendencia a las caries, etc.)

Características musculoesqueléticas

Las anomalías y malformaciones que afectan a las extremidades y los miembros (superiores e inferiores) se consideran menos frecuentes.

Sin embargo, existen algunos signos y síntomas que están presentes en la mayoría de afectados por el síndrome de Rubinstein-Taybi:

  • Dedos anchos: las falanges suelen ser más cortas de lo habitual. Algunos dedos pueden desarrollar una estructura más ancha de lo habitual, especialmente los dedos pulgares.
  • Clinodactilia: los dedos de las manos y los pies suelen aparecer curvados, afecta especialmente al 4º y 5º dedo.
  • Hallux Valgus: se trata de un tipo de deformidad musculoesquelética que afecta a la estructura de los dedos pulgares de los pies. Se conoce comúnmente como “juanete”. Se produce una desviación del primer metatarso y el dedo tienen a desplazarse hacia fuera.
  • Sindactilia y polidactilia: es posible que varios dedos aparezcan fusionados o que incluso el número de éstos sea superior a 5 en cada miembro.

Características neurológicas y cognitivas

El perfil neurológico de los afectados por el síndrome de Rubinstein-Taybi se caracteriza fundamentalmente por el padecimiento de cefaleas recurrentes, crisis convulsivas y alteraciones encefalográficas.

Desde el nacimiento, es posible identificar un retraso significativo en la adquisición de las habilidades cognitivas y psicomotoras.

Buena parte de los afectados presentan un grado variable de discapacidad intelectual. El cociente intelectual promedio se ubica entre los 36 y 51 puntos.

Es posible identificar un retraso evidente en la adquisición de algunos hitos evolutivos como el desarrollo de la adopción de posturas, el gateo, la marcha, las habilidades motoras finas, la socialización etc.

Además, es posible identificar un retraso importante en la adquisición de habilidades lingüísticas y comunicativas.

¿Está asociado a complicaciones médicas?

Esta patología puede ocasionar otro tipo de complicaciones médicas secundarias, como afectar al sistema ocular, renal, cardiaco, etc.

  • Complicaciones musculoesqueléticas: hipotonía muscular o hiperreflexia.
  • Complicaciones oculares: estrabismo, cataratas, glaucoma o colobomas constituyen una de las alteraciones más comunes en el área ocular.
  • Complicaciones renales y genitourinarias: es posible identificar hipoplasia renal, critorquidia, mando de escroto, hipospadias, hidrofrenosis, etc.
  • Complicaciones cardíacas: las alteraciones cardíacas se asocian a malformaciones congénitas. Las más frecuentes afectan al conducto arterioso y la comunicación inter/intraventricular.

Causas

En buena parte de los afectados por el síndrome de Rubinstein-Taybi podemos identificar una alteración etiológica asociada al cromosoma 16, en su ubicación 16p13.3 (National Organization for Rare Disorders, 2016).

Este tipo de anomalía se relaciona con una mutación específica del gen CREBBP en más del 60% de los afectados (Genetics Home Reference, 2016).

Este componente genético tiene un papel esencial en la producción de una proteína que ayuda a controlar la actividad de otro conjunto amplio de genes, implicados en la regulación de la división y el crecimiento celular (Genetics Home Reference, 2016).

Sin embargo, en otro grupo de pacientes el curso clínico de este síndrome se asocia con una mutación en el gen EP300 ubicado en el cromosoma 22, 22q13.2(National Organization for Rare Disorders, 2016).

Este gen presenta una función similar al descrito anteriormente, aunque puede asociarse a alteraciones musculoesqueléticas más leves (Genetics Home Reference, 2016).

Diagnóstico

Como señalamos en la descripción inicial, el diagnóstico del síndrome de Rubinstein-Taybi es clínico. El objetivo es identificar las alteraciones centrales: configuración craneofacial, malformaciones musculo-esqueléticas y características cognitivas (Ruiz Moreno, Moros Peña, Molina Chica, Rebage Moisés, López Pisón, Baldellou Vázquez y Marco Tello, 1998).

El diagnóstico puede efectuarse tanto en la fase neonatal como en estadios más avanzados del desarrollo infantil. Lo más habitual es que se efectué en este último ya que las características físicas tienen a ser más evidentes (Ruiz Moreno, Moros Peña, Molina Chica, Rebage Moisés, López Pisón, Baldellou Vázquez y Marco Tello, 1998).

En este caso, las pruebas diagnósticas complementarias suelen basarse en los hallazgos de imagen y radiológico (Ahumada Mendoza, Ramírez Arias, Santana Montero y Elizalde Velásquez, 2003).

De forma adicional, suele realizarse una evaluación genética para identificar la presencia de mutaciones compatibles con esta patología (Ahumada Mendoza, Ramírez Arias, Santana Montero y Elizalde Velásquez, 2003).

Tratamiento

No existe una cura para el síndrome de Rubinstein-Taybi. Lo habitual es que las terapias se centren en el seguimiento y control de los síntomas específicos de cada persona afectada (National Organization for Rare Disorders, 2016).

Dada la amplia variedad de signos y síntomas, se requiere el trabajo coordinado de diferentes especialistas: ortopedistas, nefrólogos, cardiólogos, neurólogos, pediatras, etc. (National Organization for Rare Disorders, 2016).

Además de emplear un seguimiento pormenorizado del crecimiento físico y las complicaciones médicas secundarias, pueden emplearse algunos abordajes paliativos u correctivos como la cirugía o los métodos ortopédicos (National Organization for Rare Disorders, 2016).

Referencias

  1. Ahumada Mendoza, H., Ramírez Arias, J., Santan Montero, B., & Velásquez, S. (2003). Un caso de síndrome de Rubinstein-Taybi. Presentación rediológica. ACTA MÉDICA GRUPO ÁNGELES MG.
  2. Blázquez, E., Narváez, D., Fernández López, A., & García-Aparicio, L. (2016). Anesthetic management for thoracic surgery in Rubinstein---Taybi syndrome. Rev Esp Anestesiol Reanim.
  3. Contreras, A., Masciarelli, A., Bontempo, A., Gentiletti, A., & Peirone, A. (2013). Tratamiento percutáneo de cardiopatías congénitas en el síndrome de Rubinstein-Taybi. REVISTA ARGENTINA DE CARDIOLOGÍA.
  4. Flannery, D. (2016). Genetics of Rubinstein-Taybi Syndrome. Obtenido de Medscape: http://emedicine.medscape.com/article/
  5. Martín Sanjuán, C., Moreno Martín, M., de los Ríos de la Peña, J., Urberuaga Erce, M., & Domingo-Malvadi, R. (2008). Hallazgos orales en el síndrome de Rubinstein-Taybi: a propósito de dos casos. Cient. dent.
  6. NIH. (2015). Síndrome de Rubinstein-Taybi. Obtenido de MedLinePlus: https://medlineplus.gov/spanish/
  7. NIH. (2016). Rubinstein-Taybi syndrome. Obtenido de Genetics Home Reference: https://ghr.nlm.nih.gov/condition/rubinstein-taybi-syndrome#genes
  8. NORD. (2016). Rubinstein Taybi Syndrome. Obtenido de National Organization for Rare Disorders: http://rarediseases.org/rare-diseases/
  9. Ruiz Moreno, J., Moros Peña, M., Molina Chica, I., Rebage Moisés, V., López Paisón, J., Baldellou Vázquez, A., & Marco Tello, A. (1998). Síndrome de Rubinstein-Taybi asociado a hipoplasia de una extremidad. Comunicación de un caso neonatal. An Esp Pediatr.