Síndrome de Cornelia de Lange: Síntomas, Causas, Tratamiento

Síndrome de Cornelia de Lange: Síntomas, Causas, Tratamiento

El síndrome de Cornelia de Lange (SdCL) es una patología de origen genético. Se caracteriza por la presencia de un retraso cognitivo significativo acompañado de diversos rasgos físicos malformativos (Gutiérrez Fernández y Pacheco Cumani, 2016).

A nivel clínico, se observan tres cursos clínicos diferenciales: grave, moderado y leve (Gil, Ribate y Ramos, 2010).

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Los signos y síntomas suelen estar constituidos por una configuración facial atípica, malformaciones músculo-esqueléticas y retraso del desarrollo cognitivo y psicomotor (Gil, Ribate y Ramos, 2010).

Además, es posible que se distingan otro tipo de anomalías relacionadas con malformaciones cardíacas, pulmonares, y/o digestivas (Gutiérrez Ferández y Pacheco Cumani, 2016).

En cuanto al origen del síndrome de Cornelia de Lange, su etiología se ha relacionado con la presencia de mutaciones específicas en los genes SMC3, SMC1A, NIPBL, entre otros (Gil, Ribate y Ramos, 2010).

El diagnóstico es fundamentalmente clínico, efectuado en base a las características físicas y cognitivas (Castro-Santana, Cárdenas Hernández y Anaya-Pava, 2014). Sin embargo, suele acompañarse de un examen genético de confirmación.

El tratamiento se orienta hacia la detección y tratamiento de las complicaciones médicas (Castro-Santana, Cárdenas Hernández y Anaya-Pava, 2014). Es fundamental la intervención médica, logopédica, neuropsicológica y la educación especial.

Definición

El Síndrome de Cornelia de Lange es un raro trastorno genético de carácter congénito, es decir, sus características clínicas son evidentes desde el nacimiento (National Organization for Rare Disorders, 2016).

Se define por ser una patología de afectación multisistémica con síntomas asociados al retraso en el desarrollo físico y cognitivo, malformaciones cráneo-faciales o malformaciones músculo-esqueléticas (National Organization for Rare Disorders, 2016).

A pesar de que el curso clínico y la gravedad de este síndrome puede variar de forma considerable entre los afectados, se trata de una enfermedad con un alto índice de mortalidad (National Organization for Rare Disorders, 2016).

Las personas que padecen el síndrome de Cornelia de Lange se caracterizan por presentar una configuración facial atípica o característica y un retraso del crecimiento/desarrollo pre y postnatal (Cornelia de Lange Syndrome Foundation, 2016).

Lo más habitual es que aparezcan problemas de aprendizaje, retraso en la adquisición de lenguaje o la marcha y anomalías conductuales (Cornelia de Lange Syndrome Foundation, 2016).

corneliaEste síndrome fue descrito inicialmente por la doctora Cornelia de Lange en el año 1933 (Gutiérrez Fernández y Pacheco Cumani, 2016).

Su investigación se basó en el estudio de dos pacientes con 6 y 17 meses de edad. Su cuadro clínico se caracterizaba por un grave retraso del crecimiento físico y el desarrollo intelectual asociado a diversos rasgos mal formativos (Gutiérrez Fernández y Pacheco Cumani, 2016).

Ante la similitud de ambos casos, supuso la existencia de una causa etiológica común y público el primer reporte clínico sobre esta patología (Gutiérrez Fernández y Pacheco Cumani, 2016).

Con anterioridad, Brachmann (1916) había conseguido publicar algunos datos de autopsia de un paciente en edad infantil con algunas características compatibles con el síndrome de Cornelia de Lange (Gutiérrez Fernández y Pacheco Cumani, 2016).

En la actualidad, el cuadro clínico de este síndrome ha pasado por clasificarse en tres fenotipos diferenciales: grave, moderado y leve (Gil, Ribate y Ramos, 2010).

¿Es una patología frecuente?

El síndrome de Cornelia de Lange es una patología poco frecuente en la población general, suele clasificarse dentro de las enfermedades raras.

Los datos epidemiológicos no se conocen con exactitud. Su incidencia se ha estimado en un caso por cada 10.000-30.000 nacimientos (Genetics Home Reference, 2016).

En el caso de España, se ha identificado una prevalencia mínima de 0.97 por cada 100.000 nacimientos (Sanz, Suárez, Rodríguez, Durán y Cortez, 2007).

Hasta la fecha actual, podemos encontrar más de 400 casos diferentes de síndrome de Cornelia de Lange descritos en la literatura médica y experimental (National Organization for Rare Disorders, 2016).

Se trata de una patología que puede afectar en igual número ambos sexos (National Organization for Rare Disorders, 2016).

Algunos autores como Gutiérrez Fernández y Pacheco Cumani (2016) sugieren un ligero predominio hacia las mujeres, con una ratio de 1,3/1 (Gil, Ribate y Ramos, 2010).

Con relación al resto de factores sociodemográficos, las investigaciones actuales no han identificado una prevalencia diferencial asociada a países específicos o grupos étnicos y/o raciales.

Buena parte de los casos diagnosticados son de carácter esporádico, aunque se han identificado diversas familias afectadas con un claro patrón de herencia dominante (Gil, Ribate y Ramos, 2010).

Signos y Síntomas

Los signos y síntomas del síndrome de Cornelia de Lange se caracterizan por su amplio patrón de afectación.

Esta enfermedad se define por la presencia de rasgos faciales característicos, malformaciones músculo-esqueléticas en los miembros superiores e inferiores, retraso generalizado del crecimiento pre y posnatal, junto con el desarrollo de otras anomalías físicas (García y Diez, 2009).

A continuación, describiremos alguno de los rasgos clínicos más frecuentes en el síndrome de Cornelia de Lange:

Crecimiento

En más del 90% de los afectados por el síndrome de Cornelia Lange es posible identificar un retraso en el desarrollo físico o hipocrecimiento global (Gutiérrez Fernández y Pacheco Cumani, 2016).

El crecimiento suele verse afectado tanto en la etapa prenatal como posnatal (Gil, Ribate y Ramos, 2010).

Las características más frecuentes en los recién nacidos son (Gil, Ribate y Ramos, 2010):

  • Peso y talla por debajo de lo esperado.
  • Reducción del perímetro craneal por debajo del percentil 3.

Estas condiciones suelen prolongarse hasta la etapa adulta. En ella puede distinguirse un crecimiento situado por debajo de lo esperado para el sexo y la edad biológica de la persona afectada (National Organization for Rare Disorders, 2016).

Junto con este tipo de alteraciones pueden identificarse algunas anomalías relacionadas con la alimentación (National Organization for Rare Disorders, 2016).

Es frecuente que aparezca dificultad para tragar o masticar alimentos durante las primeras etapas de la vida (National Organization for Rare Disorders, 2016).

Características Cráneo-faciales

El conjunto de alteraciones craneales y faciales tiene como resultado el desarrollo de un fenotipo facial característico en las personas que padecen síndrome de Cornelia de Lange.

Algunas de las anomalías más comunes incluyen (Gil, Ribate y Ramos, 2010; Gutiérrez Fernández y Pacheco Cumani, 2016; National Organization for Rare Disorders, 2016):

  • Microcefalia: reducción del tamaño global de la cabeza, situado por debajo de lo esperado para el sexo y grupo de edad de la persona afectada.
  • Sinofridia: las cejas suelen presentar una configuración continua, sin un espacio o zona libre de pelo entre ambas. La unión de las cejas constituye uno de los rasgos faciales más característicos. Lo más común es que se encuentre más arqueadas de lo normal.
  • Pestañas: aunque a nivel oftalmológico no suelen identificarse anomalías o alteraciones significativas, las pestañas suelen ser largas y muy finas.
  • Configuración nasal: la nariz suele caracterizarse por el hipodesarrollo de alguna de sus estructuras. A nivel global presenta un tamaño reducido con los orificios antevertidos. El puente nasal suele ser ancho y deprimido, mientras que el filtrum es alargado y prominente.
  • Configuración maxilar y bucal: puede observarse una mandíbula poco desarrollada (micrognatia) con el paladar elevado y diversas anomalías en la implantación dentaria.  El labio superior suele ser fino y las comisuras orientadas hacia el plano inferior.
  • Pabellones auriculares: las orejas suelen tener una implantación craneal baja. Además de situarse por debajo de lo habitual, suelen presentarse rotadas hacía atrás.
  • Cuello: los afectados presentan una reducción de la longitud del cuello. Es frecuente identificar una implantación baja de la línea capilar.

Características Músculo-esqueléticas

  • Retraso edad ósea: las anomalías del crecimiento prenatal y posnatal puede ocasionar un retraso significativo en la maduración ósea.
  • Hipoplasia: buena parte de los afectados presentan un desarrollo asimétrico de las extremidades y los miembros corporales. Es común identificar unas manos y pies más pequeños de lo habitual.
  • Sindactilia: la fusión de la piel o la estructura ósea de algunos dedos de las manos es frecuente en este síndrome.
  • Braquiclinodactilia: el quinto dedo de la mano suele presentar una configuración curva y desviada.
  • Oligodactilia: la ausencia de uno o varios dedos de manos o pies constituye otro de los rasgos músculo-esqueléticos que pueden identificarse.
  • Hipotonía múscular: el tono de la estructura muscular suele presentarse flácido o anormalmente reducido.

Características Neurológicas y Cognitivas

El retraso en el desarrollo cognitivo y psicomotor constituye uno de los hallazgos clínicos centrales en el síndrome de Cornelia Lange.

Suele identificarse una adquisición lenta de las habilidades relacionadas con la actividad motora o mental.

Los hitos más afectados son la adquisición de la sedestación, la sonrisa afectiva, el balbuceo, el desplazamiento independiente, la emisión de las primeras palabras, la comprensión e órdenes, la alimentación, deambulación o aseo independiente.

En buena parte de los afectados puede identificarse un CI promedio asociado a discapacidad intelectual leve o moderada.

Características Conductuales

La conducta de los afectados por el síndrome de Cornelia de Lange suele presentar algunos rasgos distintivos:

  • Hipersensibilidad estimular.
  • Hábitos de sueño y alimentación irregulares.
  • Dificultad o incapacidad para establecer relaciones sociales.
  • Conductas repetitivas y estereotipadas.
  • Nula o escasa expresión no-verbal de las emociones.

Otras características físicas

El síndrome de Cornelia de Lange también está asociado al desarrollo de diversas complicaciones médicas.

Las causas más frecuentes de fallecimiento o de agravamiento del estatus médico de los afectados están relacionadas con:

  • Malformaciones del aparato digestivo.
  • Malformaciones cardiacas.
  • Alteraciones y anomalías respiratorias (displasia/hipoplasia broncopulmonar, aspiración pulmonar, crisis recurrentes de apnea, neumonía, etc.

¿Existen diferentes cursos clínicos?

La variabilidad de los signos y síntomas del síndrome de Cornelia de Lange ha permitido efectuar una clasificación de su curso clínico (Gutiérrez Fernández y Pacheco Cumani, 2016):

  • Tipo I: suele ser el de mayor gravedad. Las alteraciones y anomalías se caracterizan por la presencia de hipocrecimiento físico, malformaciones músculo-esqueléticas, rasgos faciales anormales, limitación de la movilidad articular, retraso cognitivo y otras complicaciones médicas (auditivas, oculares, digestivas, reno-urológicas, cardiacas y genitales.
  • Tipo II: en este subtipo, las alteraciones físicas suelen ser poco evidentes, especialmente en las extremidades.  Los afectados no suelen presentar graves déficits intelectuales. Lo más habitual es que el diagnóstico se efectúe más allá de la etapa neonatal.
  • Tipo III: su curso clínico se caracteriza fundamentalmente por la variabilidad clínica. Las características faciales están presentes en la mayoría de los casos, pero la expresión del resto de anomalías es variable.

Causa

El origen del síndrome de Cornelia Lange está asociado a la presencia de anomalías genéticas.

En los casos examinados se ha conseguido identificar mutaciones específicas en 5 genes diferentes: NIPBL, SMC1A, HDAC8, RAD21 y SMC3 (Genetics Home Reference, 2016).

La alteración más común es la relacionada con el gen NIPBL, identificada en más de la mitad de los afectados. El resto de anomalías genéticas son menos frecuentes (Genetics Home Reference, 2016).

Todos estos genes tienen un papel destacado en la producción de proteínas relacionadas con el complejo de cohesinas, encargado de la regulación de la estructura y organización cromosómica, estabilización de la información genética en las células y la reparación del ADN (Genetics Home Reference, 2016).

Además, también cumplen diversas funciones fundamentales en el desarrollo prenatal de las extremidades, la cara y otras regiones y sistema corporales (Genetics Home Reference, 2016).

Diagnóstico

El diagnóstico del síndrome de Cornelia de Lange es clínico. Actualmente no existe ninguna prueba de laboratorio que indique su presencia de forma definitiva.

En el área médica, lo más habitual es emplear los criterios diagnósticos propuestos por Kline y colaboradores (2007).  

Éstos hacen referencia a la identificación de anomalías craneofaciales, en el crecimiento y desarrollo, en las extremidades, alteraciones neurosensoriales y cutáneas, trastornos del comportamiento, etc. (Gil, Ribate y Ramos, 2010).

De forma complementaria, es importante realizar un análisis genético molecular para identificar la presencia de mutaciones asociadas al síndrome de Cornelia de Lange (National Organization for Rare Disorders, 2016).

Tratamiento

Aunque no existe una cura del síndrome de Cornelia de Lange, su abordaje terapéutico pasa por el diseño de un seguimiento médico continuado junto con el tratamiento de las complicaciones.

Los autores Gil, Ribate y Ramos (2010) señalan algunos de los abordajes más empleados.

  • Desarrollo y Crecimiento: regulación de la ingesta de calorías, suministro artificial, implantación de sonda nasogástrica, entre otros.
  • Conducta y Desarrollo Psicomotor: aplicación de un programa de intervención logopedica, estimulación temprana y educación especial. Empleo de adaptaciones como el lenguaje de signos u otras técnicas de comunicación alternativas. Empleo de abordajes cognitivo-conductuales en los casos de trastornos del comportamiento.
  • Anomalías y malformaciones músculo-esqueléticas: lo más común en emplear métodos correctivos o abordajes quirúrgicos, aunque no existen datos que demuestren su eficacia.
  • Anomalías y malformaciones craneofaciales: el abordaje básico se centra en la corrección quirúrgica, especialmente de las anomalías maxilares y bucales.

Referencias:

  1. Castro-Santana, N., Cárdenas Hernández, R., & Anaya-Pava, E. (2014). Desprendimiento de retina y subluxación de cristalino por traumatismo ocular autoinflingido en el síndrome de Cornelia Lange. Rev Mex Oftalmol.
  2. CdLS Foundation. (2016). Characteristics of CdLS. Obtenido de Cornelia de Lange Syndrome Foundation: http://www.cdlsusa.org/.
  3. García, T., & Díez, N. (2009). Intervención logopédica en un caso de síndrome de Cornelia de Lange. Revista de Logopedia, Fonatría y Audiología.
  4. Gil, M., Ribate, M., & Ramos, F. (2010). Síndrome de Cornelia de Lange. AEP. Obtenido de AEP.
  5. Gutiérrez Fernández, J., & Pacheco Cumani, M. (2016). Capítulo XII. Síndrome de Cornelia de Lange. Obtenido de AEPED.
  6. NIH. (2016). Cornelia de Lange syndrome. Obtenido de Genetics Home Reference: https://ghr.nlm.nih.gov/.
  7. NORD. (2016). Cornelia de Lange Syndrome. Obtenido de National Organization for Rare Disorders: http://rarediseases.org/.
  8. Sanz, H., Suárez, E., Rodríguez, S., Durán, J., & Cortez, V. (2007). Síndrome de Cornelia de Lange. Gaz Med Bol.

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